Sebelum memutuskan berkarir di dunia peran, Don sempat menuntut ilmu di California Institute of the Arts. Film pertama yang dibintangi aktor ini adalah MOVING VIOLATION yang dilepas tahun 1985. Dari sini, Don kemudian mendapat kepercayaan untuk menjadi salah satu pendukung film berjudul HAMBURGER HILL di tahun 1987.

Namun baru sekitar tahun 1988, nama Don Cheadle baru dikenal dunia saat ia menjadi pendukung film COLORS di tahun 1989. Publik mungkin baru mengenal aktor kawakan ini saat ia membintangi film OUT OF SIGHT dan OCEAN'S ELEVEN.

Perannya sebagai manajer hotel dalam film HOTEL RWANDA membuat aktor yang dilahirkan di Kansas City ini dinominasikan Academy Award untuk kategori Best Actor.

Sejak mengawali karirnya, Don Cheadle sudah membintangi sekitar empat puluh film termasuk SWORDFISH, RUSH HOUR 2 dan TRAITOR. Sementara delapan belas film serial televisi juga mencantumkan namanya sebagai salah satu pemerannya.