James Franco mulai mengenal dunia peran ketika ia di University of California, Los Angeles. James yang saat itu mengambil jurusan sastra Inggris mulai tertarik dengan seni peran dan memutuskan untuk meninggalkan kuliahnya.

James kemudian belajar akting pada Robert Carnegie di Playhouse West. Sekitar satu tahun kemudian, James sudah mulai ikut casting. Dari hasil beberapa kali audisi, James kemudian mendapat kepercayaan untuk menjadi salah satu pendukung film serial televisi FREAKS AND GEEKS.

Sekitar tahun 2000, James Franco mendapat kepercayaan untuk membintangi film komedi berjudul WHATEVER IT TAKES. Dari sini nama James mulai dikenal di kalangan dunia perfilman. Setahun kemudian, James dipercaya untuk membawakan peran James Dean dalam film yang berjudul sama. Dari film JAMES DEAN ini, James Franco berhasil meraih Golden Globe Award sebagai aktor terbaik di tahun itu.

Dari sini, James mulai banyak mendapat tawaran bermain film. Sampai saat ini, James sudah membintangi tak kurang dari 29 film termasuk sekuel film SPIDER-MAN, IN THE VALLEY OF ELAH, PINEAPPLE EXPRESS, NIGHTS IN RODANTHE dan MILK.