Kathy Griffin mengawali karirnya sebagai seorang bintang komedi, aktris , sebelum kemudian mengeluti profesi sebagai penulis dan produser. Akting terkenalnya dapat dijumpai saat memerankan Vicki dalam komedi situasi NBC, SUDDENLY SUSAN (1996-2000).

Perempuan yang akrab dipanggil Kathy Griffin ini mengawali debutnya di dunia hiburan lewat acara komedi, The Groundlings. Berikutnya, ia tampil melawak bersama Janeane Garofalo dalam acara Hot Cup of Talk. Meski dikenal sebagai komedian mantan istri konsultan IT Matt Moline itu juga pernah membintangi film horror THE UNBORN (1991), bersama Brooke Adams.

Sementara sebagi presenter, Griffin lihai membawakan acara-acara humor, seperti Kathy Griffin: My Life on the D-List, Kathy's So-Called Reality (2001), The Drew Carey Show, CNN's Larry King Live, dan lain-lain.