Dari usia tiga tahun, Kirsten sudah akrab dengan kamera. Di usia semuda ini ia sudah menjadi model iklan di stasiun televisi. Ia tercatat sebagai model dari Ford Models dan Elite Model Management.

Film pertama Kirsten adalah OEDIPUS WRECKS di tahun 1989. Film pendek yang menjadi bagian dari antologi NEW YORK STORIES ini adalah hasil arahan sutradara Woody Allen.

Nama Kirsten mulai melejit saat terlibat sebagai salah satu pendukung film INTERVIEW WITH THE VAMPIRE pada tahun 1994.

Satu tahun kemudian ia terpilih untuk membintangi film JUMANJI bersama aktor Robin Williams. Di tahun yang sama ia juga masuk dalam 50 Most Beautiful People versi majalah People.

Namun mungkin perannya sebagai Mary Jane Watson dalam sekuel film SPIDER-MAN lah yang membuat namanya dikenal dunia. Setelah membintangi tiga sekuel dari film ini, Kirsten dikabarkan memutuskan untuk mengakhiri perannya sebagai Mary Jane Watson. Film terbaru Kirsten yang akan segera beredar adalah HOW TO LOSE FRIENDS AND ALIENATE PEOPLE.

Selepas membintangi SPIDER-MAN 3, muncul spekulasi, Kirsten menolak membintangi karekter Mary Jane pada SPIDER-MAN 4. Namun hal ini terbantahkan. Sam Raimi, sang sutradara menegaskan bahwa Kirsten akan membintangi sekuel ini.