Marisa Tomei pertama kali terjun di dunia akting, saat mendapatkan peran di sitkom A DIFFERENT WORLD pada 1987.

Namun, akting Tomei baru mendapatkan perhatian publik saat ia membintangi film komedi MY COUSIN VINNY pada 1992. Bahkan ia berhasil memenangkan penghargaan Oscar pada kategori Best Supporting Actress.

Pada tahun 1996, Tomei bermain dalam film UNHOOK STARS, dimana ia mendapatkan nominasi pada ajang Screen Actors Guild Award untuk kategori Outstanding Supporting Female Actor - Motion Picture.

Kualitas akting aktris yang juga bermain di SLUMS OF BEVERLY HILLS, HAPPY ACCIDENTS serta THE WATCHER ini semakin diperhitungkan. Perannya sebagai Lola di film WHAT WOMEN WANT pada 2000, membuatnya masuk nominasi pada Satellite Award pada kategori Best Supporting Actress - Motion Picture Musical or Comedy.

Di tahun 2001, ia kembali mendapatkan penghargaan untuk kategori Best Supporting Actress pada ajang Dallas-Fort Worth Film Critics Association Award dan Southeastern Film Critics Association Award atas perannya di film IN THE BEDROOM.

Pada film terakhirnya, THE WRESTLER yang rilis 2008, Tomei yang berperan sebagai Cassidy mendapatkan nominasi untuk Best Supporting Actress pada ajang bergengsi Academy Award.

Dalam kehidupan pribadinya, ia pernah berkencan dengan aktor Robert Downey Jr, Dana Ashbrook serta Logan Marshall Green dengan selisih usia 12 tahun lebih muda.