Reese Witherspoon mengawali debut aktingnya lewat serial TV, GIRLS ON THE BEACH, yang disutradarai Diane Keaton. Kemudian berkesempatan mengikuti casting membintangi THE MAN IN THE MOON (1991). Namun Reese sangat terkenal lewat perannya sebagai Annette Hargrove dalam CRUEL INTENTIONS (1999).

Dia semakin menapakkan kaki menjadi bintang sukses. Perannya sebagai Elle Woods dalam film LEGALLY BLONDE (2001), di mana saat itu dia mulai dibayar US$15 juta, sebelum kemudian juga dibayar US$100 juta untuk perannya dalam SWEET HOME ALABAMA. Nilai tersebut sebagai penghargaan yang dituggu bagi banyak selebritis sekelas dirinya.

Kesuksesannya semakin lengkap, setelah perannya sebagai June Carter Cash dalam WALK THE LINE (2005) berhasil mengantarkannya meraih predikat Aktris Terbaik dalam Oscar, BAFTA dan sekaligus Golden Globe.

Kesuksesan di film tidak disertai keksuksesannya dalam rumah tangga, aktris ibu dua anak ini, harus hidup menjanda setelah bercerai dari aktor Ryan Phillippe. Mereka resmi bercerai pada 30 Oktober 2006, dengan dua orang anak, John Draper Witherspoon dan Ava Elizabeth Phillippe.