Lulus dari sekolah Renee Zellweger pindah ke Los Angeles untuk mengadu nasib lewat seni akting, yang telah didalaminya semasa sekolah. Renee berkesempatan mendukung REALITY BITES, EMPIRE RECORDS, THE WHOLE WIDE WORLD, 8 SECONDS dan RETURN OF THE TEXAS CHAINSAW MASSACRE. Namun demikian ia lebih dikenal dalam perannya sebagai Dorothy Boyd dalam JERRY MAGUIRE (1996), yang dibintanginya bersama Tom Cruise.

Sejak saat itu, Renee banyak membintangi film bersama bintang tenar, di antaranya ONE TRUE THING (1998) bersama Meryl Streep dan William Hurt. NURSE BETTY (2000) bersama Morgan Freeman dan Chris Rock, BRIDGET JONES'S DIARY (2001) bersama Colin Firth dan Hugh Grant.

Lewat film BRIDGET JONES'S DIARY (2001) dan CHICAGO (2002), dirinya berhasil masuk nominasi best aktris Oscar. Namun baru lewat film COLD MOUNTAIN (2003), dirinya berhasil meraih aktris pendukung terbaik Oscar.

Renee sendiri dalam perjalanan hidupnya pernah menjalin hubungan asmara dengan komedian Jim Carrey, hubungan mereka berakhir Desember 2000. Dia juga pernah pacaran dengan penyanyi grup White Stripes, Jack White meski hanya sebentar.

Pada 9 Mei 2003, Renee menikah dengan Kenny Chesney. Namun pernikahan mereka hanya berusia enam bulan dan berakhir dengan perpisahan.