Meskipun ayah Spike adalah seorang musisi Jazz, namun Spike justru lebih menyukai dunia peran ketimbang bermain musik.

Spike sempat menjalani pendidikan resmi seni peran di Clark Atlanta University lalu melanjutkan pendidikannya ke Tisch School of the Arts.

Sebagai sutradara, Spike terkenal gemar menggali topik-topik sosial dan politik yang kerap mengundang kontroversi. Seringkali ia juga menjadi salah satu pemeran dalam film yang ia garap. Misalnya saja dalam film SHE'S GOTTA HAVE IT, MALCOLM X dan SUMMER OF SAM.

Salah satu film Spike yang terbukti sukses secara komersial adalah film INSIDE MAN yang sampai saat ini berhasil mengeruk keuntungan hingga US$88 juta.